静注人免疫球蛋白在COVID-19中的使用指引
静注人免疫球蛋白（IVIG，又称丙种球蛋白）是从健康人群的血浆中提取，经过分离、纯化、灭活、去除病毒等多个复杂的生物技术加工制备而成的一种血浆制品。作为一种非特异性免疫增强剂，具有补充抗体和免疫调节作用。临床主要用于治疗原发性免疫球蛋白 G 缺乏症、继发性免疫球蛋白G缺陷病、自身免疫性疾病等。COVID-19人免疫球蛋白是采用新冠灭活疫苗免疫后血浆制备的新冠肺炎特异性治疗药物，目前尚在临床研究阶段。
对于静注人免疫球蛋白治疗COVID-19的推荐意见，除国家卫健委最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[1]和美国国立卫生研究院（NIH）发布的《Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines》[2]推荐用于儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）外，世界卫生组织（WHO）2022年9月更新的关于COVID-19的诊疗指南[3]、国家呼吸医学中心牵头的《中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案》（2022年12月版）[4]及《北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案》（2022年12月版）[5]等多个诊疗方案均未推荐使用静注人免疫球蛋白。且NIH明确提出建议不常规使用静注人免疫球蛋白治疗成人和儿童COVID-19（临床试验除外）。
此外，现有研究表明，接受静注人免疫球蛋白治疗的COVID-19住院患者死亡率无明显改善，且接受机械通气患者比例、ICU入院率、平均住院时间、ICU住院时间，与对照组无明显差异，说明静注人免疫球蛋白不能改善COVID-19住院患者的临床结局[6]。
因此，为应对当前疫情形势，进一步提升新冠病毒感染者救治水平，针对近期静注人免疫球蛋白的使用现状和目前不充分的循证证据，湖北省医院协会药事专业委员会联合华中科技大学同济医学院附属同济医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、武汉大学人民医院、武汉大学中南医院、武汉市中心医院、武汉市第三医院，在湖北省卫健委指导下，共同制定了COVID-19患者临床应用静注人免疫球蛋白的治疗建议，供临床参考。
二、适用人群
现有循证证据仅支持在儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的COVID-19患者中使用静注人免疫球蛋白。MIS-C具有不完全性川崎病或中毒性休克综合征的特征。美国疾病控制与预防中心和世界卫生组织对MIS-C病例均有定义标准[7-8]。目前对MIS-C的认识在持续深入。
四、不良反应
1. 过敏反应：输注过程中可能出现面部潮红和肿胀、呼吸急促、头痛、头晕、恶心、血压下降等。一旦发生严重过敏反应立即停药，尽早进行抗过敏处理。
2. 极少数患者输注后48~72小时内可发生无菌性脑膜炎伴有脑脊液细胞数增多，密切关注患者中枢症状。
3. 可能发生溶血性贫血。需监测血红蛋白水平、网织红细胞百分比或绝对值、胆红素等及患者临床体征和症状。
国内外自发报告的静注人免疫球蛋白不良反应如表1、表2所示。
表1 国内人免疫球蛋白自发报告的不良事件
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受累系统 |
临床表现 |
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全身性损害 |
畏寒、高热、胸痛、不适、苍白、乏力、眶周水肿、水肿、全身酸痛等 |
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皮肤及其附件损害 |
斑丘疹、红斑性皮疹、局限性皮肤反应、表皮松解、多发性红斑、皮炎(如大疱性皮炎)、出汗增加等 |
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免疫功能紊乱和感染 |
过敏反应、过敏样反应、输液反应、过敏性休克等 |
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心血管系统损害 |
紫绀、心悸、高血压、心律失常等 |
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神经系统损害 |
头晕、昏迷、意识丧失、震颤、肌肉不自主收缩、感觉减退等 |
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呼吸系统损害 |
呼吸困难、呼吸急促、呼吸暂停、喘息、喉头水肿、呼吸功能不全、输血相关急性肺损伤、低氧血症等 |
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血管损害和凝血功能障碍 |
潮红、静脉炎等 |
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精神障碍 |
激越、精神障碍、嗜睡等 |
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代谢和营养障碍 |
高血糖 |
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血液系统损害 |
白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏等 |
表2 国外人免疫球蛋白自发报告的不良事件
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受累系统 |
临床表现 |
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皮肤及其附件损害 |
史蒂文斯-约翰逊综合征等 |
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神经系统损害 |
癫痫发作、无菌性脑膜炎等 |
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呼吸系统损害 |
急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、支气管痉挛等 |
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血管损害和出凝血障碍 |
血栓形成等 |
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血液系统损害 |
血浆黏度增加、溶血反应等 |
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泌尿系统损害 |
肾功能损害等 |
五、注意事项
（一）使用注意事项
1. 对于原患基础疾病符合静注人免疫球蛋白适应症的COVID-19患者，由临床医生权衡获益与风险后决定是否使用。
2. 本品为人血液制品，因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛査，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。
3. 使用过程中应警惕发生过敏反应，一旦发生严重过敏反应需立即停药，早期使用肾上腺素肌注或静注，给予H1和H2抗组胺药缓解皮肤症状。如存在气道阻塞，可使用吸入β-肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇。
4. 应注意与减毒活疫苗（如脊髓灰质炎疫苗、风疹疫苗、腮腺疫苗炎）的使用时间间隔。在非紧急状况下，已接种脊髓灰质炎疫苗、风疹疫苗、腮腺疫苗的患者，至少在接种后3-4周方可静脉滴注人免疫球蛋白，若在接种3-4周内滴注本药，则应在最后一次滴注本药的3个月后重新接种。儿童接受人免疫球蛋白治疗后，推迟接种麻疹、水痘疫苗在8-11个月后[9-10]。
5. 本品专供静脉输注使用。应单独使用，不得与其它药物混合输注。
6. 于2～8℃避光保存和运输。
（二）特殊人群注意事项
表3特殊人群使用免疫球蛋白的注意事项
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特殊人群 |
注意事项 |
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老年人 |
65岁以上老人通常不应超过推荐剂量使用，并缓慢滴注。 |
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儿童 |
注意控制滴速，输注时间建议在8小时以上 |
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妊娠期妇女 |
FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。建议妊娠期或可能妊娠妇女慎用本药。 |
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哺乳期妇女 |
哺乳期妇女可使用IMIG和IVIG。 |
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肾功能损伤患者 |
急性肾衰患者应监测肾功能、尿量。 |
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有血栓形成风险的患者 |
本药可能导致血栓性不良反应，此类患者用药时应进行监测。应使用最低剂量，并缓慢滴注。 |
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溶血、溶血性贫血患者 |
本药可能导致溶血性贫血，用药时检检测临床体征和症状。 |
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有发生高黏血症风险的患者 |
用药前应评估血液黏度。 |
注：本文件所有循证证据检索时间截至2022年12月31日，随着临床治疗证据的更新，诊疗方案或将发生变化。
参考文献
[1] 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》.国家卫生健康委员会，2022.3.14
[2] COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/.(refer Intravenous Immunoglobulin, Recommendations, Last Updated: December 1, 2022, page 362)
[3] Update to living WHO guideline on drugs for covid-19.BMJ,2022 Sep 15;378:o2224. doi: 10.1136/bmj.o2224.
[4] 中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案（2022年12月版）
[5] 北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）；
[6] Chih-Cheng Lai ,Wang-Chun Chen,et al.The effect of intravenous immunoglobulins on the outcomes of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Expert Rev Anti Infect Ther,2022 Oct;20(10):1333-1340.
[7] Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network (HAN). Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).
Available at: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp (Accessed on May 15, 2020).
起草：
李 梦 华中科技大学同济医学院附属同济医院
李伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
魏安华 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张文婷 华中科技大学同济医学院附属同济医院
付 伟 华中科技大学同济医学院附属同济医院
吴广杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
徐晨枫 华中科技大学同济医学院附属协和医院
陈 莹 武汉大学人民医院
卢 云 武汉大学中南医院
程刚英 武汉市中心医院
审核：
临床药学专家
杜 光 华中科技大学同济医学院附属同济医院
刘 东 华中科技大学同济医学院附属同济医院
李 娟 华中科技大学同济医学院附属同济医院
吕永宁 华中科技大学同济医学院附属协和医院
周本宏 武汉大学人民医院
刘 刚 武汉大学人民医院
吴东方 武汉大学中南医院
吴金虎 武汉市第三医院
邓艾平 武汉市中心医院
临床专家
刘辉国 华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科
严 丽 华中科技大学同济医学院附属同济医院重症医学科
张建初 华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科
梁 科 武汉大学中南医院感染科